腫瘤文章導覽(navigation of tumor)

腫瘤(tumor)

概論 　　腫瘤(Neoplasms/tumor)　腫瘤命名(Tumor named) 　　　癌症(Cancer) 　　　腫瘤細胞的來源(Origin of tumor cells) 　　　腫瘤的一般形態及結構(General morphology and structure of the tumor) 　　　分級(Grading)與分期(Staging) 　　　腫瘤成長速率(Tumor growth rate) 　　　腫瘤細胞組成(formation of Tumor cell) 　　　腫瘤增生因素(Tumor proliferation factor) 　　　癌細胞多元性(heterogeneity) 　　　腫瘤形成 　　　　正常細胞癌化(Normal cells cancerous) 　　　　腫瘤株變化(tumor clone change)  　　　　腫瘤細胞的起源(Cells of origin in cancer) 　流行病學 　　孩童最常見腫瘤(The most common tumors in children) 　致病機轉　癌症形成六大特點(Six hallmarks of cancer) 　　致癌基因(Oncogene) 　　　致癌基因活化例子(Examples of oncogene activation) 　　腫瘤抑制因子(Tumor suppressor) 　　　視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, Rb) 　　　p53腫瘤抑制蛋白(p53 tumor suppressor protein) 　　致癌物質(Carcinogen) 　　　多環芳香烴(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH) 　　活性氧化物質(Reactive oxygen species, ROS) 　　　活性氧化物質生成與清除(formation and clear of reactive oxygen species) 　藥物　癌症治療概念(concept of cancer therapy) 　　抑癌藥物(Suppressor drugs) 　　　基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs) 　　腫瘤抗藥性(Tumor resistance) 　　腫瘤細胞死亡(death of tumor cell) 　　腫瘤標記(tumor marker) 　　癌幹細胞(cancer stem cell, CSC) 　　　癌幹細胞抵抗治療的方法(CSC anti-therapy behavior) 　　　精確攻擊癌幹細胞(Precision attack CSCs) 　　刺蝟路徑(hedgehog pathway) 　放射線治療(Radiation therapy) 　　組織與放療的交互作用(Interaction of tissues and radiotherapy) 　　放療造成的腸道損傷之顯微特徵(Microscopic features of RT injury to bowels) 　其他衍生 　　侵犯(invasion) 　　轉移(metastasis) 　　惡病質(Cachexia) 　腫瘤粗略各論 　　良性上皮腫瘤(Benign epithelial tumors) 　　惡性上皮腫瘤(Malignant epithelial tumors) 　　良性腺體腫瘤(Benign gland tumors) 　　惡性腺體腫瘤(Malignant gland tumor)

急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)

白血病根據他們深刻被分類和慢性進展以及根據他們的淋巴腺或骨髓的細胞始發地。 急性骨髓性白血病進一步被分類到子型。
多數癌症和固定的腫瘤根據細胞類型、侵略性和傾向分佈被分類到其他機構。 AML 的然而分類在細胞和他們的遺傳性異常的外觀基礎上。

急性骨髓性白血病的骨隨抹片

一、分類系統
有用於分類 AML 到子型的二個主要系統。 其中一個此 是在使用中 (FAB)更加早期的和被更新的世界衛生組織分類替換了的法國美國英國 (WHO)分類。
1.法國美國英國 (FAB)分類
AML 的 (FAB)法國美國英國分類在 20 世紀 70 年代被開發了由一個組法國，美國和英國白血病專家。
他們分類了 AMLs 到子型從 M0 到 M7。 這在白血病開發和細胞的到期日的級別細胞基礎上的種類。 這個很好的分類依靠白血病細胞外觀在顯微鏡下在定期弄髒以後。
根據很好的分類對 M5 起始時間的子型 M0 在白細胞前體。 M6 AML 發起於非常紅血球的早期的形式，并且 M7 AML 開始以形成血小板細胞的早期的形式。
很好的分類也定義了症狀區別。 例如，未管制的出血在 AML，亦稱深刻 promyelocytic 白血病 M3 子型被看到 (APL)。 子型也預測預測并且識別這種最佳的適當的處理。 例如 APL 對 retinoids 通常是響應能力的。

分類	名字	成人 AML 患者 %	預測與 AML 的平均數比較
M0	無差別深刻成髓細胞	5%	更壞
M1	與最小的成熟性的深刻成髓細胞的白血病	15%	平均數
M2	與成熟性的深刻成髓細胞的白血病	25%	更好
M3	深刻 promyelocytic 白血病 (APL)	10%	最佳
M4	深刻 myelomonocytic 白血病	20%	平均數
M4 eos	深刻 myelomonocytic 白血病以嗜酸性白血球過多	5%	更好
M5	深刻 monocytic 白血病	10%	平均數
M6	深刻色調微紅的白血病	5%	更壞
M7	深刻 megakaryoblastic 白血病	5%	更壞

2.世界衛生組織 (WHO)分類
AML 的使用的和最現代的分類是世界衛生組織 (WHO)分類。 很好的分類系統不考慮到可能影響白血病的外型的幾個系數。 因而世界衛生組織建議包括其中一些系數分類 AML 的一個更新的系統。
世界衛生組織分類系統分開 AML 成幾個清楚的組。 這些包括：-
a.與遺傳性異常的 AML ：-
b.與遷移的 AML 在染色體 8 和 21 之間
c.與遷移或反向的 AML 在染色體 16
d.與變化的 AML 在染色體 11 上
e.APL (M3)，通常有在染色體 15 和 17 之間的遷移
f.與 multilineage 發育異常更多的含義介入的 AML 比一個異常骨髓的細胞類型
g.AML 與早先化療或輻射有關
h.未指明的 AML 包括不落入其中一個上述組的那些。 這包括：-
i.無差別的 AML (M0)
j.與最小的成熟性的 AML (M1)
k.與成熟性的 AML (M2)
l.深刻 myelomonocytic 白血病 (M4)m.
m.深刻 monocytic 白血病 (M5)
n深刻色調微紅的白血病 (M6)
o.深刻 megakaryoblastic 白血病 (M7)
p.深刻嗜碱白血病
q.與纖維變性的深刻 panmyelosis
r.骨髓的肉瘤 (亦稱 granulocytic 肉瘤或 chloroma)
s.有時所有與骨髓的標記可能是包括的在 AML 與淋巴腺標記的叫的 AML 下或者混合的後裔t.白血病或無差別或者 biphenotypic 急性白血病 (與淋巴細胞和骨髓的功能)。u.

上皮變間質型的轉換(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)

本來上皮細胞之間有E-cadherin ，讓彼此的attach非常緊密，另外有β-catenin把轉錄因子抓住（若β-catenin被破壞，則轉錄因子就會進入細胞核，最後細胞就會proliferation，ex：大腸癌）
→開始上皮-間質轉換時（EMT），E-cadherin會先loss掉，即E-cadherin的表現會減少
→細胞的tight junction喪失，loss of apico-basal polarity
→gain of mesenchymal protein（ex：fibronectin）；同時細胞骨架重組，變得像偽足一樣，讓cancer cell具備運動能力
→cancer cell成功穿透
 Biomarkers of EMT
1. E-cadherin（Epithelial marker）↓
2. Fibronactin, vimentin（Mesnchymal markers）↑
3. Snail1, Snail2(Slug), ZEB1, ZEB2(SIP1)（Transcription factor）↑：Snail1, Snail2(Slug), ZEB1, ZEB2(SIP1)均為轉錄因子，主要是因為轉錄因子增加，會抑制E-cadherin的表現量
※ 只有E-cadherin（Epithelial marker）↓，不叫做EMT

資料來源：lifeomics

腫瘤增生因素(Tumor proliferation factor)

1. 影響到生長訊號（Self-sufficiency in growth signals）：致癌基因（oncogene；如KRAS、BRAF）的活化，導致細胞生長不受限
2. 抑制細胞生長的訊號突變（Insensitivity to growth-inhibitory signals）：原本抑制細胞不正常生長的訊號（如TGFβ、CDKIs）可能因突變而變得不敏感，細胞因缺乏抑制訊號而大量增生
3. 逃脫凋亡機制（Evasion of apoptosis）：可能因p53不活化或bcl-2（anti-apoptotic genes）活化使細胞能夠逃脫正常的凋亡機制
4. 不受限的複製能力（Limitless replicative potential）
5. 持續的血管新生（Sustained angiogenesis）：tumor cell生長仰賴足夠的營養，必須有穩定的血液供應才能確保它的養分源源不絕
6. 局部侵犯與遠處轉移的能力（Ability to invade and metastasize）
7. DNA修補機制的缺失（Defects in DNA repair）：無法修復突變的細胞

資料來源：intechopen

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腫瘤細胞組成(formation of Tumor cell)

A. 癌症形成的起始點皆來自同一個正常細胞（單株），可能因接觸致癌物（carcinogen）或放射線（radiation）導致其內部基因開始突變，逐步癌化為tumor cell
B. 在tumor cell大量不正常增生（clonal expansion）的過程中，增生的細胞內會累積許多基因突變（accumulation of multiple gene mutations）
C. 然而，即使這些tumor cell都源自同一細胞，它們內部所累積的突變基因卻不盡相同，這些差異使各個tumor cell帶有不同的特性（參照彩圖可發現圖中的tumor cell有不同顏色~），因此造成部分tumor cell可能具metastasis的特性，部分可能會invasive，結果就是漸漸走向惡性的趨勢→簡單來說，同源的tumor cell帶有不同的基因突變，會使它們擁有不同的特性

資料來源：studyblue

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會轉移之腫瘤細胞來源(origin of Metastasis-founding cell)

(A) 癌幹細胞（Cancer Stem Cell）直接變成Metastasis founding CSC。
(B) 非腫瘤的細胞變成metastasis-founding CSC或不會轉移之CSC。
(C) 同族系的非腫瘤細胞分別變成不同的metastasis-founding CSC (1) & (2)及不會轉移的CSC

資料來源：匈牙利塞梅爾魏斯大學

腫瘤細胞的起源(Cells of origin in cancer)

一、基因突變模型（Genetic mutation model）： 這是傳統的Genetic mutation model，一個細胞經由不同的癌化刺激（oncogenic event A、B、C）而突變後，生成subtype x、y、z的腫瘤。也就是決定腫瘤表現型的主要因素是突變，不同的突變導致了同一階段的細胞發育成不同型態的腫瘤。
二、細胞起源模型（Cell-of-origin model）：Cell-of-origin模型的觀點是腫瘤之所以會有不同的型態，乃因其來自細胞發育中不同階段的細胞之故。同樣的癌化刺激（oncogenic event A）刺激不同階段的細胞，生成不同subtype的腫瘤。例如，同樣是肝癌，不同的subtype是不同階段的肝細胞演變而來，就要考慮不同的療法。

資料來源：自然期刊

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刺蝟路徑(hedgehog pathway)

刺蝟信號通路是動物發育的關鍵調控之一，在所有的兩側對稱動物中都有表達。刺蝟信號通路得名於在其多肽配體--Drosophila果蠅中發現的一種名為Hh 的細胞間信號分子。Hh是 Drosophila體節極性基因的表達物，是果蠅體形發育形成的基礎。該分子在後期胚胎開成及變態期及起重要作用。[1]。
哺乳動物有三種刺蝟信號路徑同系物，DHH、IHH及SHH,其中Sonic研究得最深入。該路徑在脊椎動物胚胎髮育中同樣的重要。缺乏缺乏該路徑組件的基因敲除小鼠，其大大腦、骨骼、肌肉系統、胃腸道及肺都未能正正常發育。近期研究表明刺蝟信號路徑在調節對成人組織起到維護及再生作用的成體幹細胞中的作用。同樣該路徑也與某些癌症的發生的關係。幾家製藥公司正在積極的開發針通過刺蝟信號傳導以對抗癌症的藥物。
資料來源：維基百科

資料來源：abcam

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精確攻擊癌幹細胞(Precision attack CSCs)

由前述可以得知目前的傳統治療方式對於腫瘤幹細胞（CSCs）的成效不彰，因此如何有效地針對腫瘤幹細胞發動攻擊，成了目前腫瘤學研究的重要方向之一。
1. 標記癌幹細胞的特殊marker
現在已有醫學影像可以追蹤某細胞的單一特定marker，進而鎖定該細胞去攻擊。而最好在末期癌細胞進入循環系統造成大規模的轉移前盡早標記治療。
2. 針對腫瘤的特定分子路徑（molecular pathway）
每種腫瘤在其癌化過程都有特定的分子路徑，例如某些特定基因的突變等。若能針對此路徑上的機轉做出治療，或許能減緩癌症的發生。
3. 針對腫瘤幹細胞的存活環境（survival niches）
如同兩軍作戰時，可攻擊對方之補給線，則容易獲勝。例如癌細胞需要一定的血管量，才能維持其生存，而使用抗血管增生藥物，便可抑制腫瘤的增生

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癌幹細胞抵抗治療的方法(CSC anti-therapy behavior)

一、化療（chemotherapy）
1. 有些癌幹細胞會進入休眠狀態（dormant），等到適當時機再重新進入細胞週期，繼續生長。(老師說:癌幹細胞會在適當的時機適當的爆發)
2. 癌幹細胞會表現抗細胞凋亡（anti-apoptotic）的蛋白，增加DNA修復能力（ex. 端粒脢telomerase）或活化自泌素（autocrine loops）增加細胞的正回饋，使分裂更加旺盛，導致化療失敗。
3. 發展出特定的藥物輸出幫浦（efflux pump）將藥物送出細胞外，例如ABCC1、ABCG2、MDR1等。
二、放療（radiotherapy）
1. 增強DNA修復能力。
2. 大量誘發細胞週期檢查點的激活蛋白（checkpoint kinases），使癌幹細胞發生凋亡的機會減少，造成放療效果降低。
三、手術（surgery）
使用手術治療有其侷限性，尤其在轉移性癌症時會無法完全切除癌細胞（minimal residual disease）
[補充]
1. ABC=ATP-binding cassette，C1與G2為其subgroup，MDR=multi-drug resistance protein，皆為細胞膜上的轉運蛋白。
2. 檢查點激活蛋白（checkpoint kinase）：DNA損傷後細胞內的checkpoint kinase會磷酸化檢查點蛋白，使細胞周期停滯，以便於受損之修復或進行細胞凋亡。但某些激活蛋白的突變會使檢查點機制故障，避免細胞凋亡，引發癌症。
3. Minimal residual disease：指少數沒有被治療所消滅，仍藏在體內的癌細胞，易造成癌症的復發。
參見：癌幹細胞(cancer stem cell, CSC)

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腫瘤株變化(tumor clone change)

1.腫瘤株的變化過程，clone A、B、C和每個不同顏色代表不同的腫瘤株。
2. 隨著時間軸的增加，可能出現更多種的腫瘤株，有些腫瘤株能適應繼續增殖，有些則會被淘汰（骷髏符號表示該株死亡，例如被藥物or免疫系統消滅or競爭淘汰）。
3. 到末期的癌症有很多株系，因此增加治療的難度。即使我們殺死白色虛線所圍成的tumor cell，A、B、C腫瘤株卻照樣繼續生長。除非在早期clone A階段（黑色虛線處）治療，則成功率才能大大提升。
4. 圖B(ii)是連續性的腫瘤株（sequential clonal existence），這類的腫瘤只有單一株系，較容易治療。

資料來源：John Wiley and Sons, Inc.

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正常細胞癌化(Normal cells cancerous)

1. 細胞從正常演變成癌症的過程。一開始是尚未癌化的普通幹細胞（NSC），n代表細胞的代數，n=1代表第一代細胞，各代之間也可能有少部份的重疊（如上圖虛線同時有1、2、3代的細胞）。
2. 細胞由n=1、2、3…不斷進行突變，累積到n=6時形成真正的惡性癌症。
3. 若能在早期的代數做出治療，成效和預後也會較好。

資料來源：John Wiley and Sons, Inc.

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癌症治療概念(concept of cancer therapy)

1. 概念：

[圓形]代表幹細胞
[鋸齒狀]表示癌化
[顏色]深淺不同代表族群不同
2. 治療結果：
A. 單一族群治療，復發：單一族群癌症經過治療，腫瘤縮小，但幹細胞一段時間後又癌化，導致癌症復發。
B. 單一族群治療，失敗：癌症治療失敗，癌細胞數量增加。
C. 多元族群治療，復發：多元族群癌症經過治療，殺死某族群癌細胞，但其他族群癌細胞在一段時間後成長成第二代癌症，無法以之前療法治療，更難殺死。
D. 結論：癌症的治療是悲觀的，重點在時間，只要能夠將復發的時間延長（如病患60歲得癌症，經過治療後30年後才復發），即可視為成功

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癌細胞多元性(heterogeneity)

1. 以皮膚細胞為例： A. 第一次突變：p53抑癌基因失活，造成細胞癌化。
B. 第二次突變：c-myc致癌基因過度表現
C. 此兩次突變即使癌細胞產生多元化
2. 若腫瘤的族群性單一，治療容易，以標靶治療即可；但若腫瘤的族群性多元，治療不易。

資料來源：自然期刊

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腫瘤標記(tumor marker)

1. 傳統常用病理切片來判斷癌化的情形，但光看外觀型態的診斷並不準確，還需加上tumor marker來作判斷。
2. 一般幹細胞有特定的分化基因，往下的箭頭是分化成正常肝細胞會表現的分化基因。
3. 所以可得到這樣的結論：分化的基因可作為腫瘤的marker，且可以整理出：

癌症		早期	晚期（惡性）
分化基因(differentiation specific homeobox genes)		表現多	表現少
發育基因(embryonic homeobox genes)		表現少	表現多

4.正常分化的前列腺細胞：胚胎發育需要分化基因的表現越來越多、生長基因表現越來越少→才能形成細胞數量正常、分化良好、有功能的組織。

5. 癌化的前列腺癌細胞：分化基因表現降低，胚胎時期的生長基因表現重新升高→胚胎時期的生長基因會使未分化細胞大量增生導致分化異常(dysplasia)造成癌化。

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癌幹細胞(cancer stem cell, CSC)

A. 具有和正常幹細胞相同的能力，可自我更新、分化成不同的癌細胞。
B. 這些細胞的存在，可能造成腫瘤的復發與轉移。
C. 針對癌幹細胞的治療可增進癌症病人的存活，為現今發展中的一種治療方式。

資料來源：維基百科
一、簡介
1.原來的腫瘤團塊含有兩種細胞：
A. 癌幹細胞（tumor stem cell）：只佔整個腫瘤小於0.01%的含量
B. 一般腫瘤細胞：佔團塊絕大部份，大量地分裂增殖，決定此腫瘤的表現型（phenotype）與基因型（genotype）。
2. 經歷了前幾次治療屠殺後，部份具備抗性的癌幹細胞（tumor stem cell）仍得以繼續生存，適應新環境約12~18個月後，癌幹細胞開始重新繁殖增生，形成第二代的腫瘤表現型。
3. 新的腫瘤團塊形成後，癌幹細胞仍然只佔不到0.01%的量。而再後續的療法也只會殺死周圍的腫瘤細胞，不斷循環產生越來越多代的表現型。

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Hox基因調控(Hox gene regulation)

Hox genes經轉錄、轉譯製出基因產物Homeoprotein-->進入核後進行轉譯後修飾(post-translation modification)，成為有功能的蛋白-->和輔因子(co-factor)、基本轉錄因子（general transcription factors, GTFs，即轉錄因子，開始進行轉錄作用時所需的基本因子）一同結合到發育相關基因的Enhancer、promoter之上，促進或抑制target gene（可能有好幾個）之表現

資料來源：自然期刊

基因	正常時	癌化	部位	現象
HOX	影響胚胎的身體部位發育、分節、組織分化	Gain of expression	原位癌、腦、胸、結腸、肺、腎癌	過度表現→作用在G2-M之間去破壞G2 checkpoint，細胞就進入M phase，等於細胞進入不恰當的有絲分裂→促使細胞癌化
MSX(1,2)	影響胚胎的上皮細胞轉變成間葉細胞，並和分化作用呈*負相關		乳腺、結腸、胃、腎、甲狀腺癌	過度表現→使cyclin D1增加表現、抑制分化
HSIX1	實驗數據有限，只知對發育胚胎的大腦、眼睛、肌肉有影響		乳癌	X-ray照射之下→HSIX1會過度表現→而廢除G2 checkpoint
GBX2	影響胚胎發育中的神經系統；(少數)影響前列腺發育		前列腺癌	反義RNA療法→GBX2降低表現、減少致瘤性
PAX(2,5,6,8)	影響胚胎發育腎臟和其他器官形成(organogenesis)		腦、乳、腎癌(Wilms’ tumour)	過度表現→促使細胞癌化
			PAX8：甲狀腺癌
CDX2	影響胚胎期的胚胎外、胚胎組織形成； 影響後期胚胎、成人的腸上皮	Loss of protein expression	結腸癌	過度表現→促進腸道細胞分化、減少細胞增殖和致瘤性； 實驗的小鼠易患結腸癌
NKX3.1	影響胚胎皮節生成及分節； 影響後期胚胎和成人的前列腺上皮		前列腺癌和 pre-neoplastic(PIN) lesions	過度表現→減少細胞增殖和致瘤性； 前列腺癌染色體8p21上的NKX3.1會被剔除； 實驗小鼠易患前列腺癌
BARX2	實驗數據有限，影響正常卵巢上皮	Loss of expression	卵巢癌	有腫瘤抑制、抗癌化功能； 卵巢癌染色體11q24上的BARX2會被剔除

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同源異型盒基因家族(homeobox gene family)

又稱為Hox containing gene，因為他們都含有一段稱「同源異型盒（homeobox）」的DNA序列。Hox基因就是這個家族的一員

Homeobox長度為180個鹼基對，其可轉錄出的60個胺基酸序列，稱為同源蛋白質區段(homeodomain)

資料來源：自然期刊
Hox基因(Hox gene)轉錄轉譯出「基因產物Homeoprotein」，但是由Hox基因所含homeobox這段鹼基對轉錄轉譯出來的胺基酸序列，更特稱為「同源蛋白質區段homeodomain」。

和癌化的關係：Homeodomain containing genes→ 影響細胞週期→ 影響細胞增生→ (不受控制時)→ → → 癌化

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Hox基因(Hox gene)

其他名稱有同源異型基因、同源基因、Hox genes、homeotic genes，負責調控生物體形狀的發育。若這些基因發生突變，就會使身體的一部分變形。
一、Hox基因具有2大特性：
A. 空間對應性：基因序列從5端排到3端，其對應的調控部位則從尾端分布到頭端。
B. 時間對應性：愈接近5端的基因，其對應調控部位的發育時間愈早。

資料來源：生物庫
果蠅的Hox基因可以分成兩個基因簇(gene cluster)註，位在同一條染色體上。如上圖所示：染色體5’端的BX-C（Bithorax complex雙胸複合群）負責身體後部，有3個Hox基因；3’端的ANT-C（Antennapedia complex觸足複合群）負責身體前部，有5個Hox基因。具有空間對應性。
註：基因簇（gene cluster）為一群（兩個或以上）調控相關功能的基因，緊鄰在同一條染色體上，這群基因就叫基因簇。如上圖的BX-C和ANT-C就是屬於gene cluster。

資料來源：康斯坦茨大學
老鼠胚胎的Hox基因可以分成四個基因簇（gene cluster）：HoxA、HoxB、HoxC、HoxD，分別位在四條不同染色體上。上圖為11號染色體上的HoxB，有9個Hox基因(B1~B9)，也可以看出空間對應性。
二、功能
Hox genes的功能主要是調控發育相關的基因，當Hox genes發生突變，就會使身體的一部分變形；當Hox genes無法控制和發育相關的基因，細胞就不正常發育、生長，造成癌症。
三、Hox基因調控(Hox gene regulation)

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