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類花生酸(Eicosanoids)衍生物
緩解紅腫熱痛
黏膜疾病
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過敏(hypersensitivity)
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過敏性反應(Anaphylaxis)=type
I hypersensitivity
藥物疹(drug
eruption)
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肥大細胞媒介物(Mast cell mediators)
A. 初級媒介物(Primary mediators)
a. 組織胺(Histamine)：血管擴張vasodilation、增加血管通透性permeability、支氣管狹窄bronchoconstriction、黏液分泌
b. 類胰蛋白酶Tryptase：產生激肽kinin、活化補體
c. 嗜伊紅性白血球趨化因子(Eosinophil chemotactic factor)
d. 嗜中性白血球趨化因子(Neutrophil chemotactic factor)
B. 次級媒介物(Secondary mediators)
a. 脂質類媒介物(Lipid mediator)
PAF
LTC4、LTD4：血管擴張vasodilation、支氣管痙攣bronchospasm
LTB4：趨化因子chemotactic，最主要的白血球趨化因子
PGD2：增加黏液分泌increased mucus、支氣管痙攣bronchospasm
b. 細胞素Cytokines：TNF IL-1 IL-4 IL-5 IL-6
資料來源：abcam
▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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組織胺(Histamine)
一、構造
資料來源：韋伯州立大學
A. 對於組織胺(Histamine)的基本認識
a. 分布廣泛
b. 屬於化學傳遞物，可以在細胞間傳遞訊息如：過敏、發炎反應、胃酸分泌、可能也參與了中樞神經傳遞。
c. 合成：前驅物Histidine被Decarboxylase脫羧釋出CO2形成
二、Histamine的分布位置
a. Histamine在全身的器官都有可能存在，不過在肺臟、皮膚、腸胃道這些部位有較高的含量
b. Histamine主要存在上述器官中的肥大細胞(mast cell)和嗜鹼性白血球(basophil)中。
c. 因為Histamine本身容易被水解掉，所以必須在肥大細胞或嗜鹼性白血球中和蛋白質或肝素形成複合體(complex)才不會被水解
d. Histamine不只有存在於人體(哺乳類)，在自然界還存在於許多生物中，例如：飛魚(尤其紅翅的飛魚含量特別高)、旗魚、咬人貓(線毛上)、蜜蜂、蚊子
▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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組織胺接受器(Histamine receptor)
一、藥理機轉：
組織胺(histamine)為身體發炎細胞(主要為肥大細胞)所產生的中介質(mediators)之一，其中第一型組織胺接受器(H1-receptor)主要存在於神經、平滑肌、顆粒細胞、內皮細胞、及肥大細胞等。
1.第一型組織胺接受器受到組織胺刺激時，可造成的生理反應包括癢&痛、血管擴張及通透性增加、血壓降低、潮紅、頭痛、心跳加速、支氣管收縮等，主要與身體發生過敏反應有關。
神經上的H1 receptor會引起疼痛、搔癢，在蕁麻疹、昆蟲叮咬扮演重要角色
支氣管上的H1 receptor則會促使支氣管收縮
腸胃道的平滑肌上的H1 recepto會促進腸胃道蠕動、造成腹瀉
2.第二型組織胺接受器(H2-receptor)，其主要存在於胃壁細胞(parietal cells)，與胃酸的分泌有關；心血管的H2 receptor可以造成心跳加快，不過影響小
3.第三及第四型組織胺接受器，其作用與大腦神經生理及免疫功能有關。驚覺、食慾、記憶
第一型組織胺接受器拮抗劑可選擇性抑制第一型組織胺接受器所媒介的生理作用，以緩和過敏反應；藥理學上實際應稱為第一型組織胺接受器反向致效劑(inverse agonist)。
血管的H4 receptor可以促使血管舒張
資料來源：jnwu
資料來源：自然期刊
| Receptor | Mechanism | Function | Antagonists |
|---|---|---|---|
| H1 | Gq |
| |
| H2 | Gs ↑ Ca2+ |
| |
| H3 | Gi |
| |
| H4 | Gi |
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▼自主神經系統(autonomic nervous system)
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▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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淋巴組織在發炎中所扮演的角色(Lymphoid tissue in the role of inflammation)
淋巴系統貫穿全身，因此發炎會藉由淋巴管與血管擴散至全身。
A. 第一道關卡－淋巴
a. 淋巴管炎（Lymphangitis）：表示發炎已經在擴散了，此時症狀很輕微，應即早處理。例：嘴破時頸部淋巴結會腫大
B. 第二道關卡－血液
b. 菌血症（Bacteremia）：若淋巴細胞抵擋不了細菌的侵犯，使細菌跑到血液中，就稱為菌血症（Bacteremia）
c. 毒血症（Toxemia）：毒素跑到血液中即稱為毒血症（Toxemia）
d. 敗血症（Septicemia）：若細菌加毒素都進入血液當中，稱之為敗血症（Septicemia），也是當中最嚴重的情況
▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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川崎病(Kawasaki disease)
過去一般人以為只有中老年才會罹患的冠狀動脈疾病在最近一、二十年來也開始出現在青少年，甚至嬰幼兒。 由於經濟富裕，飲食的西化和精緻餐點的盛行，青少年肥胖的比率日增，年輕人罹患心血管疾病的病例也越來越多了。另一種近二、三十年來為小兒醫學界所熟知的嬰幼兒疾病 --- 川崎病 --- 所引起的冠狀動脈併發症也已占居小兒後天性心臟病排行榜的首位。 以下我們將介紹此一困擾著許多家有幼兒的父母的疾病。
川崎病 ( Kawasaki disease ) 乃日本小兒科教授川崎富作於1961年首度發現並提出報告。自此，世界各國陸續都有病例提出，至今病例數已不下數萬，而以日本最多。六、七零年代，川崎教授及其他學者剛提出此病時因其病變多出現在皮膚及結膜、口腔等部位，且常有頸部淋巴腺腫大情形，故稱之為黏膜皮膚淋巴腺症候群 ( Mucocutaneous Lymph Node Syndrome )，之後漸漸有人稱為川崎症候群 ( Kawasaki Syndrome )，近幾年的文獻大多數醫師都直呼此病為川崎病。
川崎病好發於五歲以下的幼童，其發生率在臺灣每年每十萬名五歲以下的兒童人口中約有17至25例。 發生季節不一定，但四到六月最多。病因目前仍未明，可能是一種和感染及免疫有關的疾病。 因此，嚴格說來川崎病應該是一個症候群 ( 幾種症狀組合而成 )，因為其診斷主要是依據病人的臨床症狀。
一、症狀
1.持續發高燒 (39-40 ° C) 超過五天，嚴重者並可延長二至三週。
2.手腳之紅斑、浮腫或皮膚脫屑，特別是指尖周圍。
3.不同型態的皮疹，廣泛分佈於四肢和軀幹。
4.兩眼結膜充血，但無分泌物。
5.口腔黏膜變化，如草莓舌或嘴唇紅裂甚至出血。
6.急性非化膿性頸部淋巴結腫大，單側或雙側，直徑至少1.5 公分。
至少符合其中五項才可診斷為川崎症。 除了指端及肛門周圍的皮膚脫屑在發燒開始後十至二十天才出現，其餘皆在急性期出現。 另外常規血液檢查偶有貧血、白血球增多及血小板增多現象，而發炎指數 (ESR、 CRP) 亦多會昇高。
二、併發症
1.侵犯心臟血管系統 --- 是造成川崎病患者死亡的主要原因。 約15-20% 之川崎病患者會引起冠狀動脈瘤。其中 4.7% 為巨大冠狀動脈瘤，它們幾乎不會消失，且日後較易引起血栓、鈣化、動脈狹窄和心肌梗塞；約有1-2%病患因而死亡，但幾乎都在病發後一個星期內發生。至於較常見的中、小型冠狀動脈瘤，80% 會在五年內消失。另外也會引起心肌炎和心外膜炎。因此心臟超音波為不可或缺的檢查。
2.約40% 病患有關節痛而其中30% 病患有急性關節炎，常出現在疾病發作後兩星期內。
3.膽囊水腫之發生率約 5-13.7% ，也多在疾病發作後兩星期內出現。
4.腸道假性阻塞。
5.無菌性腦膜炎。
資料來源：馬偕紀念醫院
▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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肥大細胞(Mast cell)
A. 大小為20～30μm，位於結締組織的小血管旁，大而不規則的橢圓形細胞，EM下可見胞內有許多被膜包圍的顆粒。人類的顆粒在EM下呈現lattice-like（格子狀）或scroll-like（捲軸狀）
資料來源：波士頓大學
˙顆粒被縱切，呈現條紋狀
˙顆粒被橫切，呈現scroll-like
B. Mast cell的來源：
a. 和白血球一樣來自骨髓內的hemopoietic stem cells（造血幹細胞），在結締組織內才分化成熟 b. 進入周邊血液時外觀似monocyte，在C.T.內才進行分化，成熟時細胞質內的rER、GA、mitochondria很少，胞質充滿了顆粒
C. 分佈：皮膚、intesinal submucosa（腸黏膜下層）、capsule of organs（器官外包覆的囊）、血管外的結締組織中。胸腺含量很多，但其他淋巴器官含量很少。CNS（腦、脊髓）內部與脾臟的小血管外均無mast cells，但meninges（腦膜）有mast cells
D. Granules of mast cell內含：
成分
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功能
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histamine （vasodilator；組織胺）
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使小血管通透性增加，管腔內液體滲出引發edema（水腫）；皮膚癢；使bronchial tree（支氣管分支）黏液分泌增加；促進pulmonary airways（呼吸道）平滑肌收縮，引發氣喘
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leukotriene（白三烯類=SRS-A）
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會使呼吸道管壁肌肉長期收縮甚至痙攣，引發氣喘
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heparin（肝素）
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可做抗凝血劑，抑制凝血因子
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ECF
（eosinophil chemotactic factor，
嗜酸性白血球趨化因子）
NCF
（neutrophil chemotactic factor，
嗜中性白血球趨化因子）
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當mast cell釋放granules時，ECF和NCF會吸引eosinophil與neutrophil至發炎處，eosinophil的分泌物可分解histamine與leukotriens，解除發炎反應
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serine rotease
（絲胺酸蛋白酶）
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含有tryptase與chymase的顆粒呈lattice-like（格子狀）；僅有tryptase的顆粒呈scroll-like（捲軸狀）
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serotonin
（血清素）
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作為vasoconstriC.T.or（血管收縮劑）。人類的mast cell內沒有serotonin
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a. 水溶性→H-E stain水洗過程會溶解顆粒→需固定液固定顆粒
b. 嗜鹼性，經固定液glutaraldehyde fix來固定顆粒，再用hematoxylin可染顆粒呈藍色（不能用福馬林固定）
c. 異染性（metachromasia）：改變染劑原來的顏色
˙ 苯甲銨藍(toluidine blue)會染成紅色(原本是藍色)
˙ 甲基藍(methylene blue)會染成橘色(原本是藍色)
˙ 例外：hematoxylin仍是染成藍色
∵顆粒內含的heparin屬於sulfated glycosaminoglycans
（GAG），這個成分會改變某些染料的顏色，造成異染性
˙ toluidine blue會染成紅色
用Toluidine blue染色的mast cell，因異染性變成紅色
˙ Mast cell的細胞膜上有Fc receptor可與IgE（為漿細胞製造的抗體Ab）結合，將IgE吸附在細胞膜上，若再遇到抗原（Ag）入侵，會馬上發生Ag-Ab reaction （抗原抗體結合），讓mast cell釋出顆粒成分引發anaphylaxis（過敏反應）
˙ 要注意macrophage的Fc receptor是與IgG結合，與mast cell不同
資料來源：quizlet
lymphocyte（7～8μm），核佔90%體積，且核富含heterochromatin，故濃染
資料來源：維基百科
▼組織(Tissue)
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▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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阿斯匹靈(aspirin)
非類固醇抗發炎藥物（non steroid anti-inflammatory drugs， NSAIDs）為一群化學結構不同，但作用機轉均為抑制前列腺素生成的抗發炎藥物，其中阿斯匹靈（aspirin）最有名
A. 阿斯匹靈的作用：
a. 抑制前列腺素生成（抑制環氧化酶）的抗發炎藥物
b. 預防癌症（cox-2與癌症產生有關）
c. 預防心血管疾病（阿斯匹靈可以抗凝血）
B. 藥理機轉：在人體中有兩種環氧化酵素（Cyclooxygenase，簡稱COX），稱為COX-1與COX-2， COX-1，COX-2則，兩者參與完全不同的生理作用，而NSAIDs會同時抑制COX-1和COX-2
COX-1、2整理表
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存在位置
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出現時機
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轉化花生四烯酸（Arachidonic acid）的產物及作用
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COX-1
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大多分在內質網與核膜
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平時即出現在體內
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Thromboxane A2→凝血反應
Prostaglandin I2→以保護胃黏膜
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COX-2
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只存在核膜，大部分位於免疫細胞
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當細胞受到外來刺激時
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Prostaglandin→引起嚴重的發炎反應
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▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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普拿疼®(Acetaminophen)
資料來源：zmescience
一、作用
1.抑制周邊COX 的效果有限-->抗發炎作用弱。
2.沒有周邊副作用。
3.與中樞COX 抑制有關：
a.抑制前列腺素(prostaglandin)的合成。
b.與中樞痛覺傳遞有關。
4.僅有解熱、鎮痛效果，而抗發炎作用弱，故不歸類於NSAIDs。(NSAIDs之解熱、鎮痛、抗發炎效果皆強)
二、副作用
1.主觀作用：放鬆、昏昏欲睡、欣快感、增加效率。
2.腎毒性(nephrotoxicity)
3.肝毒性(hepatotoxicity)
三、Acetaminophen 代謝路徑
資料來源：medscape
1. 此圖以phenacetin 解釋，正常情況下，服用後三小時內，phenacetin會轉化成acetaminophen(即圖中paracetamol)。
2. acetaminophen 在肝臟中被結合成無活性的sulphated(1)（硫酸化）或glucuronided(2)（尿甘酸化）的代謝物 。
3. 一部分之acetaminophen 被水解形成高反應性的毒性中間物N-acetyl-β-benzoquinone imine(3) 。
a. 治療劑量下(4)，N-acetyl-β-benzoquinone imine 與glutathione結合，形成無毒性的mercapturic acid 排除。
b.大劑量下(5)，肝臟中可利用之glutathione 耗盡，於是N-acetyl-β-benzoquinone imine 則與細胞大分子結合，與肝蛋白形成共價鍵，引起肝細胞壞死。
4. 解毒：服用acetaminophen 過量時，可用acetylcysteine(Mucomyst®或Mucosol®)治療，8 小時內最佳，36 小時內仍有效。或是在4小時內服用活性碳(activated charcoal)
▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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水楊酸類藥物的毒性(Salicylates toxicity)
1.水楊酸中毒：頭痛、暈眩、耳鳴、可逆性的聽力喪失、視力模糊、神智困惑、疲倦、發汗、口渴、過度換氣、噁心、嘔吐和腹瀉。呼吸先刺激後抑制，造成明顯的酸鹼不平衡。
2.雷氏症候群（Reyes syndrome） aspirin 不可以給新生兒：被病毒感染的幼兒若投以aspirin 會導致雷氏症候群（Reyes syndrome），造成肝腦病變，甚至死亡。
3.減少尿酸的排除 不能給痛風的病人
4.毒性與劑量有關劑量越高代謝越慢，半衰期隨著劑量越高越長。（發燒、頭痛：給2 顆的半衰期是2~3 小時；發炎的疾病：每6 小時給兩顆的半衰期是12 小時；一次大劑量給藥：半衰期是30小時）。(水楊酸代謝從1 級到0 級)
5.對腎臟的毒性 prostaglandin 會使腎臟血管擴張，因此aspirin抑制prostaglandin 會使腎臟血管收縮，容易導致腎衰竭
參見：水楊酸鹽類(Salicylates)
▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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水楊酸鹽類(Salicylates)
此類藥物來自柳樹樹皮，很久以前就有人拿來運用
一、阿斯匹靈(Aspirin)
資料來源：drpinna
1.aspirin 有acetyl group。使cyclooxygenase的Ser 被acetylation，此為不可逆反應。
2.因為抑制了cyclooxygenase，所以也抑制thromboxane 的產生，抑制血小板凝集。因為血小板沒細胞核，沒辦法產生新的cyclooxygenase(血小板壽命7~10 天)，因此被aspirin 作用後不易凝集。但內皮細胞有核，會產生新的COX，所以不會無故造成血栓。
3.臨床使用：
a.止痛（劑量為500mg）
b.低劑量的aspirin 可預防心肌梗塞（Myocardial infarction，MI）
4.禁忌(contraindication)：水楊酸類藥物的毒性(Salicylates toxicity)
5.阿斯匹靈(Aspirin)替代藥物：
a.Ibuprofen：作用與阿斯匹靈(Aspirin)類似，但毒性、副作用較小，是關節炎(arthritis)首選
b.Indomethacin、Sulindac：給痛風病人使用(註：阿斯匹靈(Aspirin)不適合給痛風病人)，藥效較強，Indomethacin可以用來緩解經痛。但副作用大。
c.普拿疼®(Acetaminophen)：慢性腎毒性、急性肝毒性。
二、非乙醯水楊酸鹽(Non-acetylated salts of salicylate)
水楊酸鈉(sodium salicylate)等結構
資料來源：維基百科
1.與花生四烯酸(Arachidonic acid)競爭，即競爭性的抑制
2.功用：止痛
三、水楊酸類藥物的毒性(Salicylates toxicity)
四、水楊酸類藥物的藥物交互作用
1.和制酸劑（antacids）一起服用，會減少aspirin 的吸收。
2.和抗痛風藥物（probenecid）一起服用，會減少尿酸排除。造成痛風。
3.如果和口服抗凝血藥物或肝素（heparin）一起給，會導致出血。
4.bilirubin、phenytoin、naproxen、sulfinpyrazone、thiopental 、thyroxine、triiodothyronine 會增加血漿濃度，導致延長半衰期、治療效果與毒性。
▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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白三烯素(Leukotriene, LTC4)
一、合成與構造
步驟
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過程
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酵素
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說明
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1
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Arachidonic acid→5-HPETE
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5-Lipoxygenase
(5-LPX)
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5-LPX需要蛋白質FLAP活化才會有活性
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2
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5-HPETE→LTA4
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Dehydrase
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LTA4往下有兩個產物，由酵素來決定是變成LTB4還是LTC4
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3a
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LTA4→LTB4
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Hydrolase
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LTB4和免疫發炎有很大的關係，因為它可以聚集免疫細胞，並增生、分泌細胞素
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3b
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LTA4→LTC4
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Glutathione-S-
transferase
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|
4
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LTC4→LTD4
|
GGTP
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LTC4切掉一個Glutamate就變成LTD4
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5.
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LTD4→LTE4
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Dipeptidase
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LTD4切掉一個Glycine就變成LTE4
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資料來源：lipidlibrary
二、功能
使呼吸道收縮、促進過敏反應、導致支氣管收縮
三、備註
a. LTC4，LTD4，LTE4都有Cysteine的構造，所以統稱為Cysteinyl(Cys)LTs
b. LTC4，LTD4會使氣管持續的收縮，所以和氣喘病有很大的關係，兩者合稱為SRS-A(slow reacting substance-anaphylaxis；緩慢反應過敏物質)：與氣喘病時的支氣管分泌物過度增加、bronchospasm(支氣管痙攣)、hay fever(花粉熱；過敏性鼻炎)、支氣管水腫(edema)、urticardia(蕁麻疹)有關
c. 起始步驟的酵素5-LPX存在於肺臟、肥大細胞、多核白血球、單核白血球、巨噬細胞內，大部分和免疫、發炎有關
▼脂肪(lipid)
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▼發炎與過敏(hypersensitivity and Inflammation)
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