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天然屏障
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免疫耐受性(immune tolerance)
免疫耐受性(immune tolerance)分為兩種，Central tolerance與Peripheral tolerance，前者指的是淋巴球在初級淋巴器官中的作用，後者則指淋巴球離開初級淋巴器官進入周邊後的調控。
Central tolerance，T細胞和B細胞分別發生於胸腺和骨髓。在這些組織中，成熟中的淋巴球暴露於由胸腺髓質上皮細胞、胸腺星狀細胞或骨髓細胞呈現的自體抗原。因為它們來自周邊循環，這些抗原稱為內生性抗原。如果淋巴球「Strongly」結合自體抗原，就會被去除。
T和B淋巴球成熟後會進入周邊組織以及淋巴節，此時進行Peripheral tolerance，透過許多機轉，控制T淋巴球的量，尤其是會進一步調控B細胞的CD4+ helper T 細胞。T細胞離開胸腺後，並不是百分之百安全，例如：如果周邊出現大量自體抗原時，就算是與自體抗原僅有微弱結合力的淋巴球，也變得具有危險性；或是碰到Central tolerance時，未接觸的特殊抗原，例如Islets of Langerhans，腦，脊髓等，也可能產生自體免疫反應。因此，由naïve CD4+ helper T細胞轉變而成的iT reg細胞扮演重要角色，透過分泌IL-10等物質，調控周邊淋巴球，保護組織免於自體免疫攻擊。
經過Self-tolerance機轉的淋巴球，雖然有些仍然可以以較低的親和性認識自體抗原，但是一般不會產生自體反應，只有在特殊情況下，如嚴重感染時才會被活化。
資料來源：biosiva
▼免疫機制(immune mechanism)
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補體接受器(Complement receptor, CR)
補體接受器的主要功能是形成良好的吞噬作用
參見：補體系統(complement system)
受器
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接合補體
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CD
number
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Protein
superfamily
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功能
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C5aR
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C5a;
C5a-desarg
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CD88
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G
protein-coupled receptors
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白血球趨化，去顆粒化
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C3aR
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C3a
|
-
|
G
protein-coupled receptors
|
一氧化氮合成
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CR1
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C3b
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CD35
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補體活化的調節器
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促進吞噬作用、免疫複合物（immunocomplex, IC） 、清除，處理IC結合的C3b的、紅血球具有
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CR2
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C3dg
(iC3b)
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CD21
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補體活化的調節器
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B細胞增殖、活化替代途徑
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CR3
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iC3b
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CD11b/CD18
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β2 integrin
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一氧化氮合成、去顆粒化
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CR4
|
iC3b
|
CD11c/CD18
|
β2 integrin
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吞噬作用、白細胞移行
|
cC1qR
|
C1q,
MBL, SPA
|
趨化作用、促進吞噬
|
||
C1qRp
|
C1q,
MBL, SPA
|
合成、血小板聚集、白血球遷移
|
||
gC1qR
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C1q
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B細胞活性的調節
|
資料來源：lookfordiagnosis
▼免疫機制(immune mechanism)
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株落選擇(Clone Selection)
要選擇哪一種B或T細胞來增殖(proliferation)，決定於與抗原的結合。抗原接在特定的B細胞受體上，會刺激該細胞分化成漿細胞(plasma cell)以產生抗體---當某一淋巴球被選擇性的活化增殖為效應細胞株發生在第一次接觸到抗原時所產生的免疫反應稱為初級免疫反應(primary immune response)，有些細胞成為記憶性細胞(memory cell)，當萬一哪一天又再次被相同抗原入侵時，免疫系統便能加速反應----是為次級免疫反應(secondary immune response)。也可以藉由抗原呈現細胞(Antigen-PresentingCell, APC)，將抗原呈現給Tc細胞， 再由他去活化Tc和B細胞。
▼免疫機制(immune mechanism)
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群落剔除(Clonal Deletion)
基本上，人體會訓練發展中的B、T細胞，使之對人體本身的分子不會反應(tolerant)，至於有可能攻擊自我的B、T細胞(immature B and T cell)將會進行程序性死亡(apoptosis)。這個動作稱為群落剔除(Clonal Deletion)。
▼免疫機制(immune mechanism)
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白血球增多症(Leukocytosis)
1. 因為發炎反應會突然需要大量白血球的支援，造成所增多的白血球細胞通常形態較不成熟
2. 嗜中性球（Neutrophil）增多：與細菌感染有關
3. 淋巴球增多（Lymphocytosis）：與病毒感染有關，例如腮腺炎（Mumps）
4. 嗜酸性細胞增多（Eosinophilia）：與過敏或寄生蟲感染有關。
▼免疫機制(immune mechanism)
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濾泡狀樹突細胞(Follicular dendritic cells)
a. 位於淋巴小結之germinal center 。(Large lymphocyte及Medium size lymphocyte聚集之淡染處)
b. 外型：hairlike細長突起與B cells交錯排列，突起膜上有Fc receptor吸附Ag-Ab complex
c. 非APCs：細胞膜缺乏MHC II molecules(請見前述之APCs定義)，不會呈現抗原碎片
參見：樹突細胞(Dendritic Cells)
資料來源：自然期刊
▼免疫機制(immune mechanism)
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巨噬細胞活化(Macrophage activation)
由T輔助1（TH1）型反應引起的巨噬細胞的干擾素γ-依賴的經典激活途徑是細胞內病原體感染的細胞免疫的一個已經被滿意地證實的特點，如分枝結核桿菌和HIV。由TH2型細胞因子，白介素-4（IL-4）和白介素-13 引起的巨噬細胞替代激活途徑
1.古典活化巨噬細胞(classical activated macrophage, M1)
巨噬細胞的這種激活依賴于特殊活化的T輔助1（TH-1）型淋巴細胞和自然殺傷細胞（NK）--尤其是干擾素γ（INF-γ）--和包括白介素-12在內的細胞因子網絡的產物。IL-12和IL -18是由抗原表達細胞（APCs）制造的。隨后在敲除小鼠和這些細胞因子基因和受體缺陷的人的研究已經證實了這種途徑在細胞免疫，包括AIDS在內的免疫缺陷癥，遲發型超敏反應和組織損傷，如風濕性關節炎中的重要性。分泌cytokines(TNF、IL-1、IL-12、IL-23)作為chemokine(趨化素)引起發炎反應、產生reative oxygen spiecies(ROS)，NO和增加溶小體的酶，功能為殺細菌黴菌
2.替代活化巨噬細胞(alternatively activated macrophage, M2)
IL-4和IL-13 通過巨噬細胞增強調節甘露糖受體表達和MHCⅡ類分子表達，巨噬細胞刺激胞飲和抗原表達，并且誘發選擇性趨化因子的--巨噬細胞源性趨化因子（MDC；也稱CCL22），胸腺和活性調節趨化因子（TARC；CCL17）--和胞內酶，分泌proline polyamine、TGF-β以修復傷口，纖維化
資料來源：神農山藥網
資料來源：caymanchem
▼免疫機制(immune mechanism)
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淋巴球(Lymphocyte)
在淋巴液及血液中呈球形，在組織中呈不定形，核在前作緩慢的運動。根據大小，習慣上可分為大淋巴球、中淋巴球、小淋巴球，直徑為712微米。小淋巴球是靜止期的成熟淋巴球，呈球形或不定形的核幾乎佔滿了整個細胞容積，細胞漿薄薄地包圍其外面，細胞漿裡的細胞器較少，RNA的含量也少，鹼性染料不易著染。大淋巴球是小淋巴球的幼稚型或其恢復型，細胞漿易被多種鹼性染料著染。
資料來源：互動百科
一、分類
1.小淋巴球(small lymphocyte)：就是指B細胞[15~30%]、T細胞[60~70%]、自然殺手細胞(NK cell)[10~15%]
2.大淋巴球(Large lymphocyte)：又稱作lymphoblast或plasmablast、細胞質多，核較淡染(核裡的DNA為伸展狀)
3.中淋巴球(Medium size lymphocyte)：Large lymphocyte及Medium size lymphocyte通常出現於生殖中心(germinal center)，呈淡染
二、來源
淋巴細胞得來源如下，是時間的進程，不是細胞移動順序：卵黃囊的初級幹細胞→肝臟→脾臟→骨髓形成淋巴母細胞
▼免疫機制(immune mechanism)
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腫瘤逃脫免疫系統(Tumor escape from the immune system)
第一類屬於偵測系統的不良：如MHC、adhesion molecules和co-stimulatory molecules表現不良，會使T細胞的辨識錯誤。
第二類為抗原被APC辨識且吞入，但傳達給T細胞時發生錯誤，如切割時將可刺激T細胞的部分消滅了。
第三類為辨識皆無錯誤，但抗體的接觸會使腫瘤細胞產生吞噬(endocytosis)，順便將抗原吞入並修飾改變了。
第四類 是腫瘤自己釋放抑制免疫系統的訊號，如TGF-β，會抑制Th cell和Tc cell，並刺激Treg細胞的活化，釋放更多TGF-β和IL-10，再抑制Th cell和Tc cell。
第五類為生成一道低抗原性屏障，例如fibrin、collagen，將腫瘤細胞包圍起來。
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免疫監控(Immune surveillance)
定義：免疫系統辨別突變的細胞或腫瘤細胞並將之清除的能力
通常腫瘤出現時不會沒有任何的訊號。這些訊號的大小是被體內的免疫系統掌控。免疫系統不是只對外來物反應，它還會對自體細胞的不正常的表現也有反應。如果開始癌化的細胞太強或免疫細胞太弱會引起腫瘤細胞大量表現。
資料來源：redmedia
▼免疫機制(immune mechanism)
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補體系統(complement system)
由30多種蛋白質所組成，在血液、組織液中存在，能增強免疫的啟動及作用
功能
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補體名稱
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|
辨識（Recognition）
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可和抗原表面結合
|
C1q
|
可和微生物表面的醣類（如：GlcNAc、甘露糖mannose）結合
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MBL
Ficolins
C1q
Properdin（factor P）
|
|
活化（Activation）
|
Activating enzyme
|
C1r
C1s
C2a
Bb
D
MASP-2
|
Function：上述補體被活化後會引發一連串反應
|
Membrane-binding
proteins and opsonins
調理：結合到細胞膜上，幫助吞噬
|
C3b
C4b
|
Peptide mediators
of inflammation
趨化：釋放細胞素，吸引更多免疫細胞前來，和發炎有關
|
C5a
C3a
C4a
|
|
Membrane-attack
proteins
直接攻擊：將微生物的細胞膜打洞
|
C5b
C6
C7
C8
C9
|
|
Complement
receptors
補體接受器：免疫細胞或血管內皮細胞上有可以和補體結合的受器，結合後細胞會活化或產生功能上的改變
|
CR1
CR2
CR3
CR4
CRIg
|
|
調節（Regulation）
|
Complement-regulatory
proteins
許多補體是蛋白質分解酶，容易攻擊到自己的細胞、使局部發炎
控制補體反應，防止對自身造成危害
|
C1INH
C4BP
CR1
MCP
DAF
H
I
P
CD59
|
資料來源：戴維森學院
1. Classical pathway：最早被發現。需要抗體（IgG、IgM）先和抗原結合後暴露出補體的活化部位，補體再接上去，活化C1-->C4-->C2-->C3
2. Alternative pathway：補體直接結合到微生物的表面
3. Lectin pathway：MBL（Mannose-binding lectin）和ficolins可辨認微生物表面的特定醣類並與它們結合，之後再活化C4、C2
以上三個路徑都會使C3水解成C3a、C3b兩個部分，接下來：
1. 活化、切割C5，C3a和C5a擴散出去，使局部微血管擴張並吸引免疫細胞從微血管內進入組織
2. C3b和微生物表面結合後，也會跟吞噬細胞表面的補體受器結合，促進吞噬細胞對微生物的吞噬
3. C5b結合C6、C7、C8、C9，把細胞打洞，注意C9形成孔洞的形狀
資料來源：iahealth
一、缺失
A. Deficiency of C3 補體C3缺失
易造成嚴重反覆復發的Streptococus pneumoniae（肺炎雙球菌）或Neisseria meningitidis（腦膜炎雙球菌）感染
B. Later acting component （C5，C6，C7，C8） 後續相關補體缺失
造成Neisseria meningitidis（腦膜炎雙球菌）和Neisseria gonorrhoeae（淋病雙球菌）感染，有致命危險
通常會導致腦膜炎併發敗血症
C. Recurrent pyogenic infection反覆化膿性感染
2. Alternative pathway：補體直接結合到微生物的表面
3. Lectin pathway：MBL（Mannose-binding lectin）和ficolins可辨認微生物表面的特定醣類並與它們結合，之後再活化C4、C2
以上三個路徑都會使C3水解成C3a、C3b兩個部分，接下來：
1. 活化、切割C5，C3a和C5a擴散出去，使局部微血管擴張並吸引免疫細胞從微血管內進入組織
2. C3b和微生物表面結合後，也會跟吞噬細胞表面的補體受器結合，促進吞噬細胞對微生物的吞噬
3. C5b結合C6、C7、C8、C9，把細胞打洞，注意C9形成孔洞的形狀
資料來源：iahealth
一、缺失
A. Deficiency of C3 補體C3缺失
易造成嚴重反覆復發的Streptococus pneumoniae（肺炎雙球菌）或Neisseria meningitidis（腦膜炎雙球菌）感染
B. Later acting component （C5，C6，C7，C8） 後續相關補體缺失
造成Neisseria meningitidis（腦膜炎雙球菌）和Neisseria gonorrhoeae（淋病雙球菌）感染，有致命危險
通常會導致腦膜炎併發敗血症
C. Recurrent pyogenic infection反覆化膿性感染
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上皮細胞防禦機制(Epithelial cell defense mechanisms)
1. 細胞表面含有TLRs(toll-like receptor)或是細胞內囊泡含有TLRs可以辨認出細菌
2. NOD1和NOD2可以辨認直接進入細胞質的細菌或是其產物
3. TLRs、NOD1、NOD2辦認出外來抗原後，它們可以活化NF-κB(一種轉錄因子)，使NF-κB進到細胞核內進行轉錄，進而產生IL-1、CXCL8、CXCL1、IL-6、CCL1、CCl2、CCL20、defensins，這些物質可以吸引neutrophils、macrophages、dendritics等白血球來進行免疫反應
TLR和NODs都可以活化NF-κB路徑，促使上皮細胞產生前發炎反應(both TLR and NODs activate the NF-κB pathway，leading to the generation of pro-inflammatory
名稱
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功能
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IL-1β
|
活化血管內皮細胞、淋巴細胞，破壞局部組織使免疫細胞更容易進入
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TNF-α
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活化血管內皮細胞與增加血管的通透性，因而促進IgG，補體與細胞進入組織並增加體液流入淋巴結。使局部發炎的誘導物可幫助控制感染
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IL-6
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活化淋巴細胞增加抗體的產生
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CXCL8
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驅化因子誘導neutrophils、basophils、and T cells到感染部位
| |
IL-12
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活化NK cells、誘使CD4細胞分化成TH1細胞
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樹突細胞捕捉抗原(Dendritic cells capture antigen)
1. Nonspecific Transport Across Epithelium 非特異性穿透表皮層運輸：也就是透過M cells的內吞作用(endocytosis)及吞噬作用(phagocytosis)而取得抗原。 記：M cell要想到輸送抗原
2. FcRn-dependent transport 透過FcRn運輸：FcR可以抓住抗體結構中的Fc(Fc為抗體Y字型的單箭尾，上面那兩根成V字型者為Fab)，再藉由抗體抓住抗原，一併把抗體和抗原攝入，樹突細胞捕捉到抗原並呈現之。
3. Apoptosis-dependent transfer 細胞凋亡運輸：被感染的腸上皮細胞自行細胞凋亡，而凋亡後產生的的細胞碎片含有外來抗原，lamina propria內的樹突細胞藉由細胞死亡後的碎片捕捉抗原並呈現之
4. Antigen Capture 直接捕捉抗原：某些樹突細胞能經由腸上皮細胞間的縫隙延伸出偽足，直接抓取腸腔內抗原
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腸黏膜免疫系統(intestinal mucosal immune system)
1. 圖甲：在黏膜層免疫系統中，naïve T cell會透過HEV (high endothelial venules高內皮層小靜脈) 引進入腸道的Peyer’s patches
A. Peyer’s Patch 及其他淋巴組織之內都表現chemokines CCL19 和 CCL21
B. CCL19 和 CCL21負責調控淋巴細胞進入周邊淋巴器官(peripheral lymphoid organ)
C. CCL19和CCL21會和Naïve T cell上面的CCR7受體(CCR7 receptor)結合，把T cell由血液循環系統帶到免疫系統(腸胃黏膜層)，也就是A當中的周邊淋巴器官 ABC補充自Janeways immunobiology
naive T cell (處女T細胞)就是已經發育成熟且具有特異性抗原辨識能力但尚未遭遇其特異性抗原的細胞，尚未活化，上面具有CCR7和L-selectin
2. 圖乙：依照前述，M cell可以把antigen運送給固有層的樹突細胞，樹突細胞再把抗原呈現給T cell(由血液循環過來)，若是此抗原正好符合此T cell的專一性，便可以活化此淋巴細胞以啟動免疫反應(人體不斷藉由圖甲圖乙這種循環來偵測外來抗原，以保護人體)
若T cell受到活化，它將會失去CCR7和L-Selectin，並表現CCR9/CCR10和Integrin，淋巴細胞就是依照這種Receptor和細小分子的變化，才能夠跑到它應該去的地方(例如：CCR9代表此T cell要前往小腸；CCR10則是要前往大腸)
3. 圖丙：啟動的淋巴細胞會離開 Peyer’s Patches，流入胸管 (thoracic duct) 然後再進入血液，經由循環抵達指定的目的地(也就是被感染的地方，例如圖丁)
淋巴細胞要進入血液循環才能迅速抵達目標
4. 在Peyer’s Patches內啟動的淋巴細胞會表現a4:B7 integrin (一個adhesion分子) ，a4:B7 integrin擅長與腸胃壁的血管內壁細胞都表現 的addressin(地址分子) MAdCAM-1結合，引導淋巴細胞由血液循環進入淋巴系統(lamina propria )
引導分子/受質
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受體 Receptor
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目的地
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CCL25
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CCR9
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Small Intestine
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CCL28
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CCR10
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Large Intestine
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a4:B7
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MAdCAM-1
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Lamina Propria
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aE: B7
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E-Cadherin
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Intestine Epithelium
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▼免疫機制(immune mechanism)
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