長期增益現象(Long-term potentiation, LTP)

在神經科學的領域中，其中一個最熱門的議題，就是到底「學習與記憶」的生理機制是什麼？根據目前的研究推論，動物的學習以及記憶都是發生在神經與神經之間的「突觸」之中，例如突觸的型態改變或是功能增強；但是以人類而言，我們的記憶可是可以維持數個月、數年、甚至一輩子的，而到底在這突觸之間發生了什麼事情，是怎樣的機制可以造成這種突觸間的長期改變，是大家一直熱切關注的題目，而其中最引人注目的，就是長期增益效果（Long-term potentiation; LTP）的發現。

自從1973年Bliss 以及Lomo在兔子腦部的海馬迴之中發現LTP之後，大家就開始注意這種奇特的電生理機制。目前在很多種物種，例如金魚、牛蛙、鳥類、蜥蜴、大鼠、小鼠的腦中，都發現具有LTP的現象，而最被廣為研究的，當屬「海馬迴」的神經路徑。在海馬迴之中，最主要的興奮性神經是屬於利用麩胺酸(glutamate)當作神經傳遞物質的神經元，而突觸後神經元的樹突上的受器，根據其受器對於物質親和力的不同，可以大致區分為NMDA受器與非NMDA受器（又稱AMPA受器），而且兩者都存在。LTP的實驗流程如下(以活體外in vitro腦薄片的細胞外記錄為例)：(1)如果突觸前細胞接受到刺激（例如10 V電刺激），釋放出一般數量的glutamate，則突觸後的主要接受受器是AMPA受器，其接受到glutamate之後會打開孔道，使鈉離子流入細胞造成去極化，但在這個時候，NMDA受器的開口被一個鎂離子蓋住而無法開啟，因此這時候偵測到的突觸後電位可能只有2 mV；(2)然而，當突觸前細胞接受到一個強直的電刺激時（例如10 V，100Hz維持1秒鐘），會造成突觸後的更加去極化，而這個去極化會使得鎂離子離開NMDA受器，使得NMDA受器可以開啟，並且使得鈉離子以及鈣離子進入突觸後神經；鈣離子會進一步與下游的訊息分子結合，使得突觸後細胞產生許多變化，例如產生新的蛋白質、增加新的受器；(3)所以在強直刺激之後，當突觸前細胞再次接受到10 V電刺激時，突觸後細胞表現出來的電位將會變大，例如變成4 mV，而且這個電位變大的現象在活體動物中可以維持數天甚至數週，在腦薄片之中也可以維持數小時之久，因此這樣的電生理現象便被稱為長期的增益效果。

這個電生理的型態會讓大家覺得很有興趣的原因，就是實在太像是我們想像中「學習與記憶」的歷程。「學習」的過程就像LTP的強直刺激，「記憶」就像是後續的增強效果，簡直是太符合了，如果有更多可以直接證明學習記憶與LTP是同一件事情的證據，那這一個大疑問就被破解了。可惜的是，事情往往無法盡如人意，因為有部分實驗的確有做到讓活體的老鼠做完一系列的學習記憶之後，測量到LTP的產生，但有更多的研究中發現學習完之後無法產生LTP，或是反而是產生相反的長期減損效果(Long-term depression；LTD)；若是反過來做，先給老鼠做強直電刺激以產生LTP，再去做學習的實驗呢？這種模式成功的例子更是少。絕大部分的研究都是這樣做：例如研究人員推測某個基因可能會影響學習記憶，因此便用基因工程的方式建構出這個基因的基因剔除小鼠（gene-knockout mice），拿一批這種小鼠去做學習記憶的測試，再拿另一批這種小鼠去做電生理的測試，最後看結果能不能夠配合得上，當然，結果常常是分歧的，有的老鼠在缺少某種基因後學習記憶變差了，LTP也變弱了；有的老鼠缺少某種基因後學習能力不變，但是LTP變弱了；各式各樣的結果都有，大家看得無所適從，更重要的是，這些都是間接的證明，也就是說，大家在做這樣的實驗時等於都默認一件事：LTP與學習記憶是很有關係的，但是等等，有哪一篇論文明確的說「LTP等於學習記憶的機制」嗎？其實沒有。

資料來源：thebrain

資料來源：高瞻自然科學平台

1. 海馬迴中將短期記憶變為長期記憶的機制
2. 海馬迴的神經元分泌Glutamate，和Glutamate結合的接受器有兩種─AMPA receptor、NMDA receptor
3. 平時NMDA receptor的中間被鎂離子卡住，基於正電荷相斥，鈣、鈉、鉀等離子無法經由此通道進入突觸後
4. AMPA receptor提供鈉離子進入，產生EPSP，若沒有複習念到的東西，EPSP會持續遞減，記憶逐漸消失
5.短時間有高頻率刺激，Glutamate就會一直釋放一直釋放，當EPSP大到改變了20-30 mV的膜電位(若平衡時為-70 mV，那現在就變成-50 ~ -40mV了)，如此多的正電荷就足以將鎂離子斥開、彈出，NMDA receptor暢通無阻，允許最重要的鈣離子進來
6. 鈣離子進入
A. 增加AMPA receptor的使用率，讓更多的接受器插到細胞膜上面，導致Glutamate釋放時會活化更多AMPA receptor，EPSP更強
B. 也可導致NO的釋放，NO會擴散至突觸末梢促進Glutamate進一步的釋放，如此一來形成一種正回饋的現象：Glutamate增加、NO增加、Glutamate增加、NO再增加……EPSP不斷增強

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