多巴胺性神經元致病機制(Pathogenesis of DAergic neuron)

1. α-Synuclein突變：
A. α-Synuclein在正常狀態下應為細絲狀蛋白（monomer）→不正常代謝變成原絲纖維（Protofibrils，屬不溶性物質）→聚集堆積後變成圓盤狀的Fibrils→持續堆積變成Lewy body→最後神經元死亡→無法釋出Dopamine，跟帕金森氏症有關。
B. 為什麼lewy body堆積會造成神經元的死亡呢?因為正常的α-Synuclein是細絲狀的monomer，它們可以用不規則的形式存在胞內，也可在細胞內一直變形。但是當monomer因為某些原因變性成Lewy body，就好像磚塊堆在細胞內一樣，它們並不能變形，最後細胞就死掉了
2. Proteasome的壞死
A. 正常：突變的受質（蛋白質）要先標上ubiquitin後，才以proteasome來進行降解。
B. 異常：protosome產生突變，使異常蛋白無法被降解，路徑往右邊走，最後造成突變蛋白堆積的現象→神經元死亡！
3. 環境因子：直接誘發細胞死亡
4. 外來物如MPTP、rotenone（農藥）會影響粒線體的電子傳遞鏈→經由MAO-B酵素代謝成MPP＋，無法製造能量，粒線體失能→產生自由基ROS→造成神經元凋亡（apotosis）。
A. MPTP不用於人體臨床，是一種僅應用在動物實驗，可以誘發動物產生巴金森氏症（PD）的一種藥物
B. Demerol（meperidine）：是一種嗎啡類藥物，臨床上用來止痛，常用手術後的止痛。和MPTP的結構相似，所以長期使用也會引發PD。
C. MPTP導致巴金森氏症的作用機轉
a. MPTP被打到體內後，因為沒有極性，很容易會經由血管穿過BBB（血腦屏障）
b. 進入到神經膠細胞（glial cell）後，經MAO-B（代謝dopamine的酵素）代謝產生MPP+。
c. 因為MPP+的結構和dopamine很類似，可藉由DA transporter進入神經元細胞在神經細胞內
d. 進入到粒線體和Complex1結合，破壞電子傳遞鏈（ETS，eletron transport system）
e. 促進ROS（超氧自由基=活化氧代謝物）產生，對神經元產生毒性。（正常情況ETS可以將ROS消除）
f. 最後細胞因為無法清除活氧代謝物，造成神經元損傷，進而導致巴金森氏症
D. Dopamine自然代謝產生ROS的過程
a. 首先先認識代謝酵素─單胺氧化酶（MAO，Monoamine oxidase）
酵素　　　代謝物質
MAO-A　　NE、E、5-HT（serotonin）、dopamine
MAO-B　　Dopamine（對dopamine有選擇性）
b. MPTP主要由MAO-B代謝