PKA調節的基因調控(PKA-mediated gene regulation)

一、概論
A. 蛋白激酶A（Protein Kinase A；PKA）：
a. 是一種替蛋白質（受質）加上磷酸根的酵素
b. 在未活化狀態（休息）時為四聚體（tetramer）
c. 由兩個催化性次單元（Catalytic subunit；含有kinase activities）和兩個調節性次單元（Regulatory subunit；含有cAMP-binding sites）組成
B. CREB（CRE binding protein）：
a. CREB為催化性次單元的目標蛋白之一
b. 是一種受到cAMP調控的蛋白（cAMP-regulated protein）
c. 會以同二聚體（homodimer）的形式和DNA上的CRE調節區（cAMP response element）結合而調控基因轉錄，屬於轉錄因子
d. CREB並不能調控所有的基因，它調控的對象只限於本身含有CRE調節區的cyclic AMP-responsive genes
C. PKA-mediated gene regulation的過程：
a. Gs protein被Gs蛋白偶合受體（Gs-protein-couple receptor）活化後，αs subunit再去活化環腺甘酶（Adenylyl cyclase）以促進cAMP的合成，生成的cAMP會與PKA上的調節性次單元Regulatory subunit）結合
b. 當四個cAMP與調節性次單元結合後，會釋放催化性次單元，催化性次單元（活化態的PKA）會進入細胞核尋找目標蛋白(在此為CREB)並將之磷酸化，最終影響基因表現
c. 當被磷酸化而活化的CREB以homodimer的形式接上CRE調節區後，會吸引共活化因子(coactivator，在此為CBP/P300)前來共同結合，它可促進由RNA聚合酶所形成的Basal transcription machinery進行轉錄作用
註：整體來說，由二級信差（second messenger）cAMP所調控的生理反應直接影響了基因表現，故對身體造成影響的時間較長！

資料來源：卑爾根大學
二、PKA調控葡萄糖與肝醣代謝
A. 肝醣合成酶（Glycogen synthase）負責肝醣的合成，而肝醣磷酸水解酶（Glycogen phosphorylase）則負責肝醣的降解，兩者都受到PKA的調控
B. 當體內cAMP濃度高時與濃度低時之比較：

當體內cAMP濃度高時，代表身體正處於能量不足的狀態→需產生葡萄糖：	當體內cAMP濃度低時，代表身體正處於能量充足的狀態→需產生肝醣：
a.     抑制肝醣合成（因為不能再消耗更多葡萄糖） b.     應該促進肝醣降解（產生葡萄糖）	a.     促進肝醣合成（消耗過量的葡萄糖） b.     應該抑制肝醣降解（避免產生更多葡萄糖）

C. 當體內cAMP濃度高時，PKA調控葡萄糖與肝醣代謝之過程：

【目標】促進肝醣的降解；抑制肝醣的合成

a. 高濃度的cAMP會與PKA的調節性次單元結合而活化PKA（即釋放PKA的催化性次單元），本身具有激酶活性的催化性次單元會將GPK（Glycogen phosphorylase kinase）磷酸化而活化，被活化的GPK會再將肝醣磷酸水解酶（Glycogen phosphorylase；GP）磷酸化活化，活化的肝醣磷酸水解酶將肝醣水解以釋出葡萄糖

b. 活化的PKA會將肝醣合成酶（Glycogen synthase；GS）磷酸化使其失去活性，因此肝醣無法合成

c. 活化的PKA也可替IP（Inhibitor of phosphoprotein phosphatase）接上磷酸根，接著與PP（phosphoprotein phosphatase）結合使PP去活性，避免PP將已經磷酸化的蛋白去磷酸化

D. 當體內cAMP濃度低時，PKA調控葡萄糖與肝醣代謝之過程：
【目標】促進肝醣的合成；抑制肝醣的降解。
a. 低濃度的cAMP導致PKA活性下降，無法提供IP磷酸根，故缺乏磷酸根的IP無法和PP結合，使PP恢復活性，可將磷酸化的蛋白質去磷酸化
b. 活化的PP會去除GPK-○P和GP-○P的磷酸根，使兩者去活性，因而抑制了肝醣的水解，減少葡萄糖產生
c. 活化的PP會將GS-○P的磷酸根去除使其活化，促進肝醣生成

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