細胞凋亡主要途徑(apoptosis main pathway)

1. 內在的途徑和外在的途徑總圖：

資料來源：英屬哥倫比亞大學

資料來源：in Vision and Ophthalmology
2. 內在途徑（Intrinsic pathway）
A. 原本Bcl2會和BAX或Bad結合而干擾其作用，抑制細胞凋亡
B. 但當細胞受到1.壓力過大 2.DNA損傷 3.異常訊息傳遞，而啟動細胞凋亡
C. 細說內在途徑的作用機轉：

生長因子濃度下降，或出現腫瘤壞死因子	DNA受損
會活化Bad(去磷酸化)或t-Bid(切割過的)→間接調控	會活化p53基因，進而增加BAX(或BAK)的蛋白質總量
當Bad、t-Bid出現會搶走Bcl2，並與之結合，此時BAX(或BAK)便可以形成dimer或oligomer，然後在粒線體外膜打洞

D. 粒線體外膜形成孔洞後會釋放：

a. Cytochrome C：會與 Apaf1、caspase 9結合形成apoptosome

b. AIF(Apoptosis Inducing Factor)：可促進Apoptosis

c. EndoG (Endonuclease G)：可切割DNA

d. Diablo(Smac)：會抑制IAP(Inhibitor of Apoptosis)活性（而IAP可抑制apoptosome的活性）

E. Apoptosome會活化procaspase 3或procaspase 7成caspase 3（大規模破壞之主要水解酶）或caspase 7（較少見）

F. 大量的水解破壞造成細胞凋亡死亡

3. 外來途徑（Extrinsic pathway）
A. 經由外界或免疫系統傳達訊號分子（1.FasL 2.TNF等等的”death ligand”）啟動細胞凋亡：
a. Death ligand皆不進入細胞，只與細胞膜上的受體結合
b. FasL和Fas-CD95（簡稱Fas）結合；而TNF和TNFR結合
B. 與細胞膜上對應受體結合後進一步形成死亡誘導訊號複合體（DISC，Death-inducing signaling complex）→以FasL 為例：FasL與Fas結合後，再與DD、FADD、Procaspase 8形成DISC
C. DISC中之Procaspase 8 會自我切割成有活性的caspase 8：
a. 會切割Procaspase 3：產生有活性的caspase 3，為主要水解酵素
b. 會切割BID：形成t-BID
D. 大量的水解破壞造成細胞凋亡死亡

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