軟骨內成骨(Endochondral bone formation)

軟骨退化與初級骨化中心形成：在骨領形成的同時，軟骨雛形中段內的軟骨細胞肥大並分泌鹼性磷酸酶，使其周圍的軟骨基質鈣化及肥大的軟骨細胞自身退化死亡，留下較大的軟骨陷窩。此變化示初級骨化中心即將在該區形成。初級骨化中心（primary ossification center）形成之初，血管連同破骨細胞及間充質等經骨外膜穿越骨領，進入退化軟骨區，通過破骨細胞分解吸收鈣化的軟骨基質，形成許多與原始骨幹長軸平行的隧道。隧道的壁為殘存的鈣化軟骨基質，隧道的腔即初級骨髓腔。腔內充以來自間充質的骨原細胞和成骨細胞，以及破骨細胞和正在形成中的造血組織等，統稱初級骨髓（primary bone marrow）。隨後成骨細胞貼附於原始骨髓腔壁上（即殘留的鈣化軟骨基質表面）生成骨組織，形成以鈣化軟骨基質為中軸表面附以骨組織的過渡型骨小梁。最開始出現過渡型骨小梁的部位即初級骨化中心。

圖4-12 軟骨內成骨過程

中排為上排中段的橫切面，小點示透明軟骨，黑色示鈣化軟骨基質，斜線示骨組織

（2）骨髓腔形成與骨的增長：初級骨化中心的過渡型骨小梁不久便被破骨細胞分解吸收，使許多初級骨髓腔合成一個較大的次級骨髓腔。骨領的內表面也逐漸被破骨細胞分解吸收。骨領的這種邊形成邊分解吸收的成骨過程，使骨幹在增粗的同時保持骨組織的適當厚度，並使骨髓腔得以橫向擴大。由於初級骨化中心兩端的軟骨組織不斷生長，緊鄰骨髓腔的軟骨又不斷退化，使初級骨化中心的骨化過程得以從骨幹中段持續向兩端進行，骨髓腔也隨之縱向擴展。胎兒長骨的縱切面上，在骨的兩端可觀察到軟骨內骨化的連續過程，表現為從軟骨至骨幹中段的骨髓腔之間，可依次分為下列代表成骨活動的四區（彩圖4-13）。

圖4-13 長骨發生與生長　（1）～（7）示軟骨內成骨及長骨生長

（8）示軟骨被骨取代過程

區段	特徵	主要細胞
保留帶 zone of reservation (reserve cartilage)	胚胎時期，軟骨細胞大量出現，細細小小密密。保留帶的目的為保留一定厚度的軟骨	軟骨細胞
增殖帶 zone of proliferation	軟骨細胞細細地呈長條(column)排列。此帶不斷有軟骨細胞增殖出來	軟骨細胞
成熟帶(肥大帶) zone of maturatiom (hypertrophy)	細胞吸收很多養分開始變肥大．細胞基質變明顯	軟骨細胞
鈣化、退化帶 zone of calcification & retrogression	細胞較成熟帶更大，分泌matrix vesicle，細胞基質開始有鈣沉澱，因為鈣化後細胞得不到養分，所以開始退化	退化之軟骨細胞
骨化帶 zone of ossification	軟骨慢慢消失，造骨芽進來後OB 會在軟骨外形成骨頭的組織，含有骨化的細胞即稱為骨化帶 有很多osteoblast 貼在軟骨細胞表面有時亦會將軟骨組織整個包圍，產生中間是軟骨，外圍是骨頭的過渡期細胞	骨頭組織與退化的軟骨組織混合區
吸收帶 zone of resorption	此區為造骨芽進入所形成較早的骨頭組織，已開始被Osteaoclast 破壞吸收，形成大的骨隨腔，此區出現許多Osteaoclast，如此才能不斷形成許多骨隨腔，造血組織才有容納的空間	骨化的細胞

軟骨儲備區（zone of reserve cartilage）：軟骨細胞較小，分散存在。軟骨基質呈弱嗜鹼性。
軟骨增生區（zone of proliferating cartilage）：軟骨細胞較大，通過分裂形成的同源細胞群縱列成行，形成軟骨細胞柱。
軟骨鈣化區（zone of calcifying cartilage）：軟骨細胞肥大，呈空泡狀，核固縮，可見退化死亡軟骨細胞留下的大陷窩。鈣化的軟骨基質呈強嗜鹼性。
成骨區（zone of ossification）：可見中軸為鈣化軟骨基質和表面為骨組織的過渡型骨小梁，小梁之間為隧道式初級骨髓腔。腔內有造血組織及血管，腔壁（即骨小梁表面）可見成骨細胞附着，破骨細胞也附骨小梁表面，附着處有凹陷，表明此處的骨基質已被分解吸收。
（3）次級骨化中心出現及骨骺形成：次級骨化中心（secondary ossification center）出現的時間因骨而異，早自出生前，晚至出生后數月或數年不等。出現的部位在骨幹兩端的軟骨中央。次級骨化中心的發生過程與初級骨化中心相似。但骨化是從中央呈輻射狀向四周進行的。最後以初級骨松質取代絕大部分軟骨組織，使骨幹兩端轉變成為早期骨骺。骺端表面始終保留薄層軟骨，即關節軟骨。早期骨骺與骨幹之間亦保留一定厚度的軟骨層，即骺軟骨，稱骺板(epiphyseal plate)（圖4-12，4-13）。骺板軟骨細胞繼續分裂增殖及退化，破骨細胞及成骨細胞則不斷從骨髓腔側分解吸收鈣化的軟骨基質，並形成過渡型骨小梁，使骨化不斷向兩端推進，長骨因而不斷增長（圖4-14）至17-20歲時，骺板停止生長而被骨小梁取代，在長骨的干、骺之間留下線性痕迹，稱為骺線（epiphyseal line）。早期骨骺通過生長及改建，最終形成內部為骨松質、表面為薄層骨密質的骨骺。

圖4-14骨幹骨密質形成和外形變化及骨骺發育示意圖
（4）骨幹骨密質形成及改建：構成原始骨幹的初級骨松質，通過骨小梁增厚而使小梁之間的網孔變小，逐漸成為初級骨密質。初級骨密質中既無骨單位及間骨板，也不存在外、內環骨板。至1歲左右，由於破骨細胞在原始骨密質外表面順長軸進行分解吸收，漸形成凹向深面的縱溝。骨外膜的血管及骨原細胞等隨之進入溝內，由骨原細胞分化為成骨細胞造骨，先將縱溝封閉成管，再貼附於管壁表面，形成自外向內呈同心圓式排列的哈弗骨板。其中軸始終保留一條血管通道，即中央管。管內尚存的骨原細胞貼附於最內層哈弗骨板內表面，成為骨內膜。此即第一代骨單位（哈弗系統）的形成過程（圖4-15）。第一代骨單位的形成是在初級骨密質被分解吸收的基礎上進行的，故此代骨單位之間有殘存的初級骨密質。以後第一代骨單位逐漸被第二代骨單位取代，殘留的第一代骨單位片段便成為第二代骨單位之間的間骨板（圖4-16）。後代骨單位取換前代的過程，稱為骨單位改建。骨單位的出現與改建使初級骨密質成為次級骨密質。骨幹伴隨骨單位的相繼形成而增粗，骨髓腔也因而明顯擴大，成年後骨幹不再增長，其內、外表面已出現環骨板。外環骨板的增厚約止於30歲左右，發育完善的骨幹從此不再增粗，但其內部的骨單位改建仍持續進行。